蕭美琴未滿周歲就隨父母繞了地球一圈，由台北經泰國、瑞士、比利時、荷蘭最後到美國見外婆。因為父親的職業，蕭家在台灣的鄰居來自美國、加拿大、英國、日本……許多國家。蕭美琴在家與母親講英語，跟祖母和外面的小朋友講閩南話，上學要講北京話，到美國讀書又學了日語及其他語言，從小就練成了多聲帶語言自然轉換的本領。

蕭美琴的混血兒背景給她帶來不少困擾，無論是長像，還是生活習慣，常常是學校師生們議論的對象，此種情況一直伴隨她讀完台南師範附小、後甲國中。為了爭取同學、朋友的認同，她拼命用功，參與各種團體活動，想讓自己更優秀，到了初中三年級時，她已是同年級的佼佼者。雖然當時蕭家已確定要舉家移居美國，她還是參加了高中聯考，並考上了台南女中。

蕭家搬到了美國新澤西州，蕭美琴就近進入蒙特克萊爾高中就讀。這個學校的學生大約黑人一半、白人一半，亞裔很少，不管是上課、放學、午餐時，通常是白人一群、黑人一群，雙方涇渭分明，這時候的蕭美琴往往不知道要站到那一邊，過得非常痛苦，當時她最好的朋友都是中南美洲的移民後裔。

高中畢業後選擇大學，歐柏林學院（Oberlin College）的一句話吸引了蕭美琴：“我們相信，一個人可以改變世界”，遂進入該校東亞研究係就讀。這是一所以移民子弟為主的學校，多元化是最大的特色。蕭美琴在學校時最有興趣的議題是性別、種族、階級、社會正義等，參加了國際研究社、女性主義社等社團，最好的朋友有來自巴西、印度、孟加拉等國。大學時，在圖書館亞洲圖書部門打工。因該部門負責人是台灣人，蒐集了許多黨外書籍，蕭美琴在此第一次看到了史明的《台灣人四百年史》和早期的黨外雜誌等，開始以不同的角度來認識台灣。她的大學畢業論文是《女性與台灣的民族主義》，主要是比較呂秀蓮與謝雪紅所走的“革命路線”來認識所謂“台灣民族主義”。

蕭美琴正式與民進黨接觸是在1991年讀大三期間，當時在看過有關呂秀蓮的書籍後，深受感動，遂主動寫信給呂，呂立刻回信叫蕭回台灣跟她做，讓蕭欣喜萬分，立即休學一學期赴臺成為呂的助理，同時也到民進黨中央黨部做義工。

大學畢業後，蕭美琴申請到哥倫比亞大學東亞研究所，這期間她認識了正在紐約社會學院讀書的陳文茜。在陳的推薦下，蕭經常幫民進黨做一些具體工作，也常接觸到民進黨赴美國訪問的人士。1995年3月蕭離開學校的第一份工作就是民進黨駐美代表處的活動執行長。1996年，許信良擔任民進黨主席，開始大量任用年輕主管並推動民進黨的轉型工作，蕭被陳文茜推薦擔任“國際事務部”副主任。由於當時的主任很少到黨部上班，所以具體事務都落到了蕭的身上。1997年正式擔任主任，此時蕭美琴26歲，是民進黨最年輕的黨務一級主管。雖然此時的蕭美琴什麼事都要做，包括民進黨的“辣妹助選團”都要參加，因此慢慢建立了知名度和可信度，累積許多對外關係人脈。

1999年春天，在黨主席林義雄的同意下，蕭著手安排陳水扁赴外的“學習之旅”，隨後並與邱義仁陪同陳水扁出訪。在陳水扁確定代表民進黨參選“總統”後，蕭也被延攬到競選總部任“國際事務部”主任、“總統青年助選團”副團長。

2000年3月18日“總統大選”揭曉，陳水扁獲勝，民進黨上臺執政。作為在“大選”期間的有功之臣，蕭美琴于5月進入“總統府”，擔任“總統府顧問”、“總統”英文秘書及隨身翻譯，後又任“行政院大陸委員會諮詢委員”，成為當時最年輕的外籍顧問。

後來，民進黨“立委”陳忠信建議蕭美琴：“為什麼不考慮去選‘立委”讓蕭決定投入2001年民進黨“僑選立委”的選戰。結果蕭在黨內初選中獲得第一名。2002年7月蕭又繼續兼任民進黨“國際事務部”主任，同年還任民進黨“2002年北高兩市選戰指揮中心”發言人。

進入“立法院”後，蕭美琴與“新潮流係”的關係日漸密切，特別是與邱義仁、林濁水等新係大老來往頗多，逐漸成為新係扶植培養的對象。2004年，蕭美琴決定在台北市參選區域“立委”，因無任何基層實力，新係主動替她打點拜訪基層樁腳的行程，並派新係女幹將吳思瑤擔任蕭的競選總幹事。選舉結果，蕭美琴順利當選，隨後正式宣佈加入新潮流團隊。

作為民進黨資深的“國際事務部”主任，蕭美琴日常的工作就是推動“政黨外交”、向國際社會宣傳民進黨的政策主張、促進台灣當局與國際社會的交流與交往等。民進黨執政後，蕭認為未來民進黨“國際事務部”的工作重點也應有所調整，在野時的重點是扭轉國際社會對民進黨的看法，執政後是著重政黨參與，包括申請加入“國際自由聯盟”，增加國際社會對民進黨的了解等。

在在2004年“總統大選”中，蕭再次出任陳水扁競選總部“國際事務部”主任。在陳相繼拋出“公投”、“制憲”等激進議題後，蕭也緊急向國際社會做解釋、説明、宣傳工作，多次赴美國、日本等國宣傳、解釋陳水扁的主張，國際社會的主要媒體也可經常見到蕭的言論或文章。

在“立法院”，蕭美琴的問政重點也是對外關係。配合民進黨當局的“外交”活動，蕭還任“臺美國會議員聯誼會”發言人，“臺日國會議員交流促進會”秘書長，“中澳國會議員聯誼會”副會長等職，是民進黨推動“議會外交”的重要推手。2005年5月，蕭美琴當選“國際自由聯盟”副主席。 經過這些年來的積累，毫無疑問，蕭美琴已成為民進黨“外交”新世代的重要人物。

除了對外關係，蕭美琴對台灣內部的族群問題也十分關注。她認為，“未來的十年，將是台灣往多元化發展的關鍵時刻。台灣內部的多元化族群及文化問題，將使台灣行走在機會和危機的刀鋒上，處理得宜，善用此資源，台灣可能再創新紀元……不好好處理，或處理失措，同樣的一股力量卻可能成為台灣動亂不安的淵藪，台灣無力承擔的負債。”

2010年，花蓮立委補選，因為當時民進黨內士氣低迷，無人參選，蕭美琴奉命東進，對手就是王廷升，結果輸6千多票落敗。

選後，儘管專長在外交，她一反傳統民間對民進黨選舉就來，選輸就走、「騙」選票的刻板印象，不僅沒有離開，反而開設服務處、走動基層。她利用民進黨不分區立委的身分，緊盯花蓮人最關心的鐵公路交通和農業、教育等問題。「我告訴交通部官員，如果你們不好好處理，只要一來立法院，就會看見我，」她說。

回到花蓮，她脫下西裝，穿上雨鞋，改當「村姑」學生，勤快走訪地方，練習鄉下人的語言。有一次，她拜訪農民，車上鑽來一條長蛇，對方看了看，告訴她「大約3斤」。「我比長度，他看重量，你說差別大不大，」過慣都市生活的蕭美琴笑著說。

就這樣，白天研究美國軍售、晚上比較黃豆價格，蕭美琴說，有時候，她也會掙扎。因為遇到外賓來台拜訪民進黨，她往往人在花蓮無法出席，心中總是遺憾。但是，經營地方本身更讓人忙碌，尤其要以外來者的身分，在花蓮站穩腳步。女性、正派、沒有強烈個人企圖的性格，意外讓她顛覆傳統藍綠對陣的困局。在陽剛、大男人競技的擂台上，她小女生、矜持，甚至害羞的模樣，帶來甘草效果。

有一回，東華大學辦活動，主辦單位「刻意」安排蕭美琴坐在縣長傅崐萁與立委王廷升之間。結果縣長上台致詞，王廷升就轉身對她數落縣府問題；換人致詞時，又輪到傅崐萁向她咬耳朵。一位在場者表示，夾在「兩強」間的蕭美琴，看似尷尬，其實自在。她出身牧師家庭，在台南神學院長大，美國求學。無論教育和成長背景，都有別於講究階層輩份的草根社會，這也使得她很容易給選民耳目一新的觀感。

她跑花蓮中南區，注意到不少偏鄉小孩因為貧窮，家裡甚至沒有書桌寫功課，於是幫東華大學的學生募了一輛車，支援他們進入社區陪孩童讀書。此外，黎明教養院想成立基金會，她以自己辦公室當聯絡窗口，安排各中央機關開會協調。她關懷幫助別人，從未要求別人要挺她，買車票不用特權，自己排隊，這種態度使她得到很多人的尊重。

雖花蓮政治板塊長年藍大於綠，綠軍難以與泛藍鐵票抗衡，但蕭美琴經過5年多的經營，勤走地方，在中央為花蓮發聲，認真的形象深植人心。雖然非花蓮土生土長，但擁有全國知名度，行政與黨政資歷豐富，服務選民勤快、認真，備受肯定。 終於於2016 年1月16日，以53.8%得票率當選為花蓮區域立委。